肠道菌群到底是如何让你肥胖的？

转发 赵立平教授

肠道菌群与肥胖的关系成为社交媒体圈的一个非常火热的话题，也开始有人号称通过调节菌群可以治疗肥胖症。

有不少朋友询问我:这些说法有没有科学依据？让“菌群老赵”通过自己发表的一组研究论文，好好给你说说肠道细菌到底能不能让人肥胖？以及它是如何让人肥胖的？

今天首先介绍的，是一个重度肥胖患者通过营养干预改变菌群来减肥的案例。这个案例于2012年的12月13日在线发表在ISME Journal：一个26岁的年轻人，体重高达174.9千克，同时伴有糖尿病、高血压、高血脂等几乎所有代谢综合征的症状。按照“菌群老赵”设计的调整菌群的营养干预方案坚持了23周以后，他的体重下降了51.4千克，血糖、血脂、血压全部回到正常范围：空腹血糖从8.95mmol/L降低到5.4mol/L；糖化血红蛋白从7.58%降低到4.52%；血压从100/150降低到75/120；甘油三脂从2.68mmol／L降低到1.18mmol／L，总胆固醇从5.53mmol／L降低到4.78mmol/L。需要强调的是，全过程是没有运动的，他在家静静修养了23周，实现了这样的减重和恢复代谢健康的目标。

这样的减肥和恢复健康的效果和肠道菌群有关系吗？

回答是肯定的。

我们的研究表明，菌群不但与肥胖有关系，而且是那种像病菌引起传染病一样的“因果关系”！

首先，我们分析了他的肠道菌群在整个23周的减重过程中的变化。

先用一种叫PCR-DGGE的DNA指纹图技术对减重过程中主要细菌种类的变化进行了快速分析。这个技术可以把我们肠道里的主要细菌的DNA变成不同的条带展示出来。每个样品里的主要细菌种类会变成一组位置和粗细不同的条码，因此，也可以通俗地称为“DNA条形码技术”。在膳食干预前，他的粪便样品的DNA指纹图里，最下面有3个条带是很粗的，代表了一些优势细菌，通过挖胶、测序，发现这些细菌是肠杆菌属的细菌。

进一步用一种叫克隆文库的技术进行定量测定，也发现这个属的细菌可以占到肠道细菌总量的30％左右。

这类细菌是革兰氏阴性的机会性致病菌，它们细胞表面有一种脂多糖分子，进入血液可以刺激白细胞、启动炎症反应，严重的时候会导致高烧和多器官衰竭，引起死亡，因此，也叫“内毒素”。

我们对干预前、干预9周和23周后的3个时间点的样品进行了全面的基因测序，也就是所谓的“元基因组测序”，结果发现，细菌合成内毒素需要的30个基因大部分在膳食干预以后都降低了丰度。

这些研究结果告诉我们，这位志愿者在营养干预前，肠道里面的内毒素产生菌占到了总细菌数的30％，干预开始后，很快就下降到检测不出来的水平，他血液里的内毒素也减少，炎症减轻，各种代谢指标开始恢复正常。

内毒素通过诱发炎症促进肥胖是一个重要的话题。2007年，以喀尼为代表的欧洲科学家，发表了一篇具有里程碑意义的论文，他们发现，给小鼠持续注射低剂量的提纯的“内毒素”，诱发慢性炎症后，小鼠尽管吃的是低热量的饲料本来不应该肥胖的，结果最后变成肥胖和胰岛素抵抗的小鼠。但是，他们一直没有找到能够引起肥胖的内毒素产生菌。

根据这些证据，我们推测，这位志愿者肠道里占绝对优势的产内毒素的肠杆菌属的病菌可能是造成他肥胖的重要原因。

为了证实这个推测，我们需要把这种病菌从志愿者的肠道里面分离出来，然后想办法在动物模型里验证它能不能引起肥胖。这样一种研究策略是建立“传染病的病菌学说”的德国医生科赫建立的，是确认一种传染病的病原菌的时候需要遵循的研究规则，叫做“科赫法则”。

我们把分离的几百个细菌都和志愿者干预前的DNA指纹图一起对比，能和最下面3条带对得上的，就认为是我们想分离得细菌，最后，终于把这个细菌分离出来并验明正身，原来它属于“阴沟肠杆菌”这个种里的一个新的菌株，编号为B29。

如何证明阴沟肠杆菌B29可以引起肥胖呢？

我们使用了无菌动物模型。无菌动物浑身上下、里里外外没有任何微生物。美国戈登实验室发表多篇论文，发现无菌动物吃高热量的饲料是不会肥胖的。我们把“阴沟肠杆菌B29”接种到无菌动物的肠道里，发现可以很好地定植，只要接进去100个细胞，很快就会长到1万亿以上，而且可以一直保持这么高的种群水平，不用再次接种了。

令人振奋的发现是，无菌小鼠吃高脂饲料和正常饲料都不会肥胖，而肠道里定植了阴沟肠杆菌B29的无菌小鼠，如果吃的是正常饲料，也不会肥胖，但是，如果吃的是高脂饲料，在经过15周左右，就会变成肥胖小鼠，而且会有脂肪肝、胰岛素抵抗、炎症等等典型的疾病症状。

至此，我们就像寻找一个传染病的病因一样，通过满足“科赫法则”，完成了寻找和证明能引起肥胖的细菌的全过程，找到了国际第一例“肥胖细菌”。

大家可能很好奇，这株细菌到底是如何引起肥胖的呢？

要回答这个问题，先回头看看美国戈登实验室的一个重要发现。

戈登实验室发现，无菌动物吃高热量的饲料不会肥胖，但是，有了菌群以后，吃同样的饲料就开始肥胖了。为什么会这样？原来，动物肠道里有一个叫做“饥饿诱导表达的脂肪因子基因”，简称fiaf，是一个重要的“开关基因”，这个基因如果打开了，动物就只能燃烧脂肪，不能积累脂肪。无菌动物肠道里的fiaf基因是一直自动在高水平表达的，因此，它们只能烧脂肪、不能存脂肪，于是，它们吃的再多，也不会肥胖。胡吃海喝可以不用担心肥胖，这是很多人的梦想，可是，要实现这个梦，你恐怕得让自己变成无菌人才行。

因为，如果把菌群重新接回到无菌动物肠道里，fiaf基因就关闭了。这个时候，要想烧脂肪，就需要适当的饥饿感刺激，fiaf基因才能打开，才能开始烧脂肪。我们那种“饿过头就不饿”的感觉，就可能和饥饿感把fiaf基因打开，人体开始烧脂肪临时补充能量有关系。所以说，菌群通过关闭燃烧脂肪所需要的基因，让烧脂肪变的更加困难，储存脂肪变得更加容易。更为神奇的是，戈登实验室还发现，菌群在关闭肠道里fiaf基因的同时，还可以把肝脏里以葡萄糖为原料合成新脂肪的几个关键基因的表达活性上调，这样就加快了脂肪合成的速度。因此，本来“胡吃海喝”可以毫不担心肥胖问题的无菌小鼠，在有了菌群以后，燃烧脂肪需要的基因被关闭、合成和存储脂肪需要的基因被提高活性，尽管“自愿”减少了进食量，还是悲催地开始积累脂肪，走向肥胖了。

能引起肥胖的细菌阴沟肠杆菌B29能不能通过关闭燃烧脂肪需要的基因、激活合成脂肪需要的基因来促进动物过度积累脂肪呢？

于是，我们测定了阴沟肠杆菌B29引起肥胖的无菌小鼠肠道里的fiaf基因，结果发现它的表达活性果然是最低的，说明这个病菌具有fiaf基因的能力。这个基因被关闭以后，燃烧脂肪变得困难，储存脂肪变得容易，动物就开始肥胖了。

我们又测定了这些小鼠肝脏里的从葡萄糖合成脂肪的几个基因的活性，结果发现，阴沟肠杆菌B29能够让这些基因的活性大大地提高。

这就说明，我们找到的阴沟肠杆菌B29可以代替整个菌群，关闭燃烧脂肪需要的基因、激活合成脂肪需要的基因，从而，把动物变成一个高效积累脂肪的机器。

可以想像一下，当你的脂肪代谢基因被这种可怕的细菌绑架以后，你会进入一种什么样的状态：

“饿过头就不饿”的感觉开始消失了，不管饿多久，饥饿感都不能自己消失，只有吃东西才能缓解。可是，新吃进去的食物，又会被高效地变成脂肪，于是，减重非常困难，增重非常容易，减肥成了一场永无休止的拉锯战。

很显然，对于脂肪代谢基因被细菌绑架的人来说，要想有效减肥，首先必须调整菌群，必须让这些“肥胖细菌”的数量降低，才能把自己的fiaf基因解放出来。这样，通过适当的饥饿感刺激，打开fiaf基因，开始燃烧脂肪，然后饥饿感消失，只要静静休息，就能达到减重的目的。我们的研究还发现，菌群结构恢复正常以后，不仅产生内毒素引起肥胖的细菌减少，代谢健康可以逐步恢复，而且，产生致癌物质等有害毒素的各种病菌都减少，罹患其他疾病的风险也会降低的。

所以，要想减肥，还是先从“养好菌群”开始的！